白癜风是一种常见的自身免疫性皮肤病，主要原因为表皮黑素细胞破坏。

　　越来越多的提示“种子-土壤-虫子”理论是导致黑素细胞损伤的关键学说，即黑素细胞的内在缺陷(种子)、皮肤微环境的改变(土壤)、过度的免疫应答(虫子)共同作用导致白癜风发生和进展。

　　本文就白癜风发病机制中的“种子”、“土壤”以及“虫子”的热点问题，搜集了相关资料，为大家分析解读，白癜风进展、未来方向和治疗策略。

　　01、黑素细胞内在缺陷仍是白癜风发病机制的焦点

　　白癜风前期发现，患者黑素细胞内抗氧化基因(Nrf2)、抗氧化酶如过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)等均存在基因缺陷及功能障碍，因此较正常人黑素细胞对氧化应激更敏感。

　　基于此，者在寻找可激动Nrf2信号的药物纠正黑素细胞抗氧化缺陷时，发现阿司匹林、辛伐他汀均可白癜风黑素细胞的Nrf2信号通路，促进细胞抗氧化，协助抵抗氧化应激损伤。

　　2013年欧洲白癜风治疗指南提出局部或身应用抗氧化剂的合理性。但目前抗氧化药物在白癜风中的治疗作用还缺乏循证医学证据。

　　02、T细胞介导的自身免疫仍是黑素细胞破坏机制的重点

　　1990 年代中期，观察到进展期白癜风皮损边缘真表皮交界黑素细胞定植处有CD8+ T细胞浸润，其介导的自身免疫一直为白癜风发病机制的重点。之后的发现，这些 CD8+ T 细胞可特异识别黑素细胞自身抗原，是导致白癜风黑素细胞破坏的主要原因。

　　近发现，CD49α表达于白癜风皮肤常驻型记忆 CD8+ T 细胞，角质形成细胞来源的白细胞介素(IL)15可促进CD49α+CD8+ T细胞表达穿孔素、颗粒酶B等毒性标志，促进黑素细胞损伤。

　　近年来，随着靶向趋化因子的治疗策略在肿瘤及自身免疫性疾病中的进展，越来越多的学者开始关注白癜风患者外周CD8+ T细胞向皮肤局部迁移的机制，发现干扰素γ(IFN-γ)诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL16-CXCR6对白癜风CD8+ T细胞皮肤迁移发挥关键调控作用，干预IFN-γ诱导的趋化因子CXCL10、CXCL16阻断白癜风CD8+ T细胞向皮肤迁移，可能是白癜风的有效治疗策略。

　　因此，靶向抑制IFN-γ信号活化依赖的JAK信号通路的药物具有治疗白癜风的潜在作用，如托法替尼和鲁索利替尼。此外，白癜风患者外周及皮损调节性T细胞(Treg)细胞数量减少，且其免疫抑制功能减弱，是白癜风自身免疫反应持续发展的另一关键。

　　03、黑素细胞损伤固有免疫是白癜风的新热点

　　进展期白癜风皮损边缘除了有CD8+ T细胞浸润外，还可观察到自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞及炎症性树突细胞(DC)等固有免疫细胞，表明固有免疫应答参与白癜风疾病的发生和进展。

　　损伤相关分子模式分子(DAMP)是固有免疫的重要组成部分，也是近年来白癜风热点。

　　其中，热休克蛋白HSP70通过与DC表面CD91受体结合，促进DC活化及迁移，而内质网钙调蛋白CRT在氧化应激下，分子转位至细胞膜，增强黑素细胞免疫原性，诱导凋亡。

　　此外，NLRP1、NLRP3炎症小体也被认为在白癜风的发病中发挥重要作用。

　　图1 白癜风发病机制模式图

　　注：氧化应激作用于黑素细胞，抑制抗氧化信号抗氧化基因(Nrf2)通路导致黑素细胞抗氧化缺陷及自噬障碍，引起黑素细胞直接损伤;同时NLRP1、NLRP3炎症小体及未折叠蛋白反应(UPR)，诱导炎症因子IL-1β、IL-18、趋化因子CXCL12、CCL5，损伤相关分子模式损伤相关分子模式分子(DAMPs)、外泌体、miRNA等分泌，促进树突细胞活化，启动白癜风异常免疫反应。

　　氧化应激作用于角质形成细胞，UPR，促进趋化因子CXCL10、CXCL16分泌，介导CD8+ T细胞向皮肤组织迁移;同时表达IL-15，促进组织定植记忆性CD8+T细胞活化，促进白癜风皮肤局部免疫反应。

　　CD8+ T细胞通过分泌效应分子IFN-γ及毒性杀伤介质颗粒酶B(granzyme B)、穿孔素(perforin)，靶向杀伤白癜风黑素细胞;同时，IFN-γ角质形成细胞中JAK-STAT信号通路，可进一步加强角质形成细胞介导的局部免疫反应。

　　皮肤组织细胞中CCL22表达减少，导致Treg细胞皮肤迁移减少，且Treg细胞免疫抑制功能降低，进一步加重CD8+ T细胞介导的细胞免疫应答，导致白癜风黑素细胞被特异杀伤。

　　04、角质形成细胞在白癜风自身免疫中的作用日益受到重视

　　前期发现，白癜风患者角质形成细胞在氧化应激下，分泌碱性成纤维细胞生长因子、干细胞因子均减少，可致黑素细胞损伤。

　　近年来，随着趋化因子介导CD8+ T细胞迁移的明确，越来越多的证实角质形成细胞是趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL16的主要来源，敲除角质形成细胞中STAT1信号能抑制IFN-γ诱导的趋化因子及其介导的CD8+ T细胞皮肤迁移。

　　此外，氧化应激下白癜风患者角质形成细胞Wnt活性降低，由此导致Wnt介导的黑素细胞被抑制，白斑不易复色。

　　小结：白癜风的发病机制极为复杂，目前主流的观点认为，氧化应激作为重要始动因素，介导黑素细胞内在损伤，皮肤局部固有免疫反应，同时诱导角质形成细胞趋化因子、细胞因子释放，进而启动针对黑素细胞的特异性T细胞免疫应答，是导致白癜风发病的关键机制(图 1)。

　　未来需要在此基础上进一步明确氧化应激下，相关 DAMP分子如HSP70、CRT，以及外泌体、炎症小体对黑素细胞特异抗原、CD8+ T细胞免疫功能的影响，以及角质形成细胞与皮肤局部T细胞如何互作交流进而促进 局部免疫应答，从而更好地阐释固有免疫作为桥梁连接氧化应激与T细胞自身免疫的机制。

　　其次，细胞氧化应激与适应性免疫之间的关联证据还很少，进一步解释氧化应激对T细胞免疫应答的直接作用及调控机制，将是未来的重要。

　　随着白癜风发病机制的不断深入，与白癜风发病密切相关的细胞亚群、关键分子以及的调控机制逐渐被揭示，也由此发现了一系列针对疾病关键环节的靶向治疗策略。

　　寻找合适的药物阻断白癜风黑素细胞损伤及T细胞免疫应答，发现更为特异、、的靶向治疗策略，将是白癜风的重要发展方向。

　  【参考文献】：

　  《白癜风发病机制热点解析》李春英 李舒丽 四军医大学西京皮肤医院，皮肤科杂志2019年9月52卷9期。